一种修复神经元DNA损伤的新策略

“用进废退”是一句格言，广泛适用于从我们的肌肉到思想的一切事物，尤其是随着年龄的增长。

然而，当涉及到大脑时，这样的使用并不完全是一件好事：虽然使用脑细胞确实可能有助于维持整个生命的记忆和其他认知功能，但科学家们发现，相关的活动也会通过引发更多的 DNA 断裂来损害神经元.

这就提出了一个问题：神经元如何在大脑中执行其重要工作的一生中保持健康和功能?

现在，哈佛医学院的一个团队发现了一种新的 DNA 修复机制，这种机制只发生在神经元中，神经元是体内寿命最长的一些细胞。这项在小鼠身上进行并于 2 月 15 日发表在《自然》杂志上的研究有助于解释为什么神经元尽管进行了高强度的重复性工作，但仍能随着时间的推移继续发挥作用。

具体而言，研究结果表明，一种名为 NPAS4–NuA4 的蛋白质复合物启动了一条修复由神经元活动引起的 DNA 断裂的途径。

“需要更多的研究，但我们认为这是一个非常有前途的机制，可以解释神经元如何随着时间的推移保持寿命，”共同第一作者伊丽莎白波琳娜说，她作为 HMS 的研究员开展了这项工作，现在是华盛顿大学医学院发育生物学助理教授。

如果这些发现在进一步的动物研究中得到证实，然后在人类中得到证实，它们可以帮助科学家了解大脑神经元在衰老或神经退行性疾病中分解的确切过程。

生物学上的矛盾

在体内细胞类型的广阔景观中，神经元与众不同：与大多数其他细胞不同，它们不会再生或复制。日复一日，年复一年，他们不知疲倦地根据环境线索改造自己，确保大脑能够在一生中适应和运作。

这种重塑过程部分是通过激活大脑中基因转录的新程序来完成的。神经元使用这些程序将 DNA 转化为组装蛋白质的指令。然而，神经元中的这种活跃转录带来了严重的代价：它使 DNA 容易断裂，破坏了制造对细胞功能至关重要的蛋白质所需的遗传指令。

“在生物学层面上存在这种矛盾——神经元活动对神经元的性能和存活至关重要，但对细胞的 DNA 具有内在的损害，”共同第一作者、HMS 神经科学项目研究生 Daniel Gilliam 说。

研究人员开始对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益感兴趣。

“我们想知道神经元是否有特定的机制来减轻这种损害，以便让我们在数十年的生命中思考、学习和记忆，”Pollina 说。

该团队将注意力转向了 NPAS4，这是一种转录因子，其功能于 2008 年由 Michael Greenberg 的实验室发现。NPAS4 是一种已知对神经元具有高度特异性的蛋白质，它调节活动依赖性基因的表达，以控制兴奋性神经元响应时的抑制对外界刺激。

“对我们来说一直是个谜的是，为什么神经元具有这种其他细胞类型中不存在的额外转录因子，”HMS 布拉瓦特尼克研究所神经生物学教授、新研究的资深作者格林伯格说。纸。

“NPAS4 主要在神经元中开启，以响应由感官体验变化驱动的神经元活动升高，因此我们想了解该因子的功能，”Pollina 补充道。

在这项新研究中，研究人员在小鼠身上进行了一系列生化和基因组实验。首先，他们确定 NPAS4 作为由 21 种不同蛋白质组成的复合物的一部分存在，称为 NPAS4–NuA4。然后，他们确定该复合物与神经元 DNA 上受损严重的位点结合，并绘制了这些位点的位置图。

当复合物的成分失活时，会发生更多的 DNA 断裂，并且招募的修复因子更少。此外，存在复合体的位点比没有复合体的位点更慢地积累突变。最后，神经元中缺乏 NPAS4–NuA4 复合物的小鼠寿命显着缩短。

“我们发现，这个因素在启动一种新的 DNA 修复途径中起着关键作用，这种途径可以防止在激活的神经元中伴随转录发生的断裂，”Pollina 说。

“正是这种额外的 DNA 维护层嵌入了神经元对活动的反应中，”Gilliam 补充说，它提供了一个“潜在的解决方案，可以解决你需要一定量的活动来维持神经元健康和长寿的问题，但活动本身是有害的。”

更广阔的视野

既然研究人员已经确定了 NPAS4–NuA4 复合体并阐明了其作用的基础知识，他们就会看到许多未来的工作方向。

Pollina 有兴趣通过探索这种机制在长寿和短寿物种之间的差异来采取更广阔的视野。她还想研究是否存在其他 DNA 修复机制——在神经元和其他细胞中——以及这些机制如何工作以及它们在什么情况下使用。

Pollina 说：“我认为这开启了这样一种想法，即身体中的所有细胞类型都可能根据它们的寿命、它们看到的刺激类型以及它们的转录活动来专门化它们的修复机制。” “我们尚未发现许多依赖活性的基因组保护机制。”

Greenberg 渴望更深入地研究该机制的细节，以了解复合物中的每种蛋白质在做什么，涉及哪些其他分子，以及修复过程究竟是如何进行的。

他说，下一步是在人类神经元中复制结果——他的实验室已经在进行这项工作。

“我认为有诱人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人脑中寻找部位和损伤，”他说。“结果可能证明这种机制在人脑中更为普遍，在那里你有更多的时间来发生这些断裂并修复 DNA。”

如果在人类身上再次得到证实，这些发现可以让我们深入了解神经元如何以及为什么会随着年龄的增长以及我们何时患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病而崩溃。它还可以帮助科学家制定策略来保护容易受损的神经元基因组的其他区域，或治疗神经元 DNA 修复出现问题的疾病。

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