过度活跃的免疫系统基因导致小鼠出现精神分裂症样变化

根据 1 月 14 日发表在波士顿大学 Ashley Comer 和 Alberto Cruz-Martín的开放获取期刊PLOS Biology上的一项新研究，先前与精神分裂症相关的免疫系统基因的过度活动会在小鼠中重现该疾病的神经和行为方面和同事。这一发现为该基因在精神分裂症发展中的重要性提供了机制支持，并可能为治疗开发提供一条新途径。

增加 C4 基因活性的遗传学变异，该基因编码免疫系统所谓的“补体”级联的一部分，先前已在大型全基因组关联研究中证明会增加精神分裂症的风险。然而，这些变异可能导致精神分裂症出现的机制尚不清楚，因为 C4 以前没有通过实验过度表达。

在正常的大脑发育过程中，众所周知，补体会粘附在神经元突触上并吸引小胶质细胞(大脑中的免疫细胞)，小胶质细胞会在称为“突触修剪”的过程中吞噬突触物质。如果调节不当，这个过程会导致大脑异常连接。

前额叶皮层突触缺失是精神分裂症的一个标志，这导致作者提出一个问题：过度活跃的 C4 基因是否可能通过小胶质细胞对补体介导的突触修剪的错误调节来促进精神分裂症的发展。当他们在小鼠前额皮质中过度表达补体 C4 时，他们发现小胶质细胞吞噬突触的水平增加，神经元之间的功能连接性降低，以及神经元膜特性的改变。

精神分裂症的特征是社会认知和社会互动的缺陷，这些影响通常先于精神病的发展。这组作者发现，与对照小鼠相比，补体 C4 过多的幼年小鼠减少了它们寻找母亲的时间，而成年小鼠与对照小鼠互动的时间比对照小鼠少。

总之，这些结果表明，在 C4 基因活性增加与精神分裂症之间发现的遗传关联可能至少部分是由于大脑发育过程中突触修剪的不适当增加。“这个关键的发育窗口可能会提供一个干预的机会，以改变精神分裂症的发展轨迹，”高级研究员 Cruz-Martín 说。虽然目前很少有批准的药物可以阻断补体系统，但这是一个密集的药物研究领域，这些发现可能会激发人们对这种方法的进一步兴趣。

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