阿尔茨海默病风险基因破坏了大脑线路的绝缘

众所周知，携带一份 APOE4 基因变体会使一个人患阿尔茨海默病的风险增加三倍，携带两份则大约增加十倍，但其根本原因以及可以采取哪些措施来帮助患者在很大程度上仍然未知。麻省理工学院的一个团队 11 月 16 日在《自然》杂志上发表的一项研究提供了一些新的答案，作为更广泛研究的一部分，这些研究证明了 APOE4 对大脑中不同细胞类型的影响。

这项新研究结合了死后人脑、基于实验室的人脑细胞培养物和阿尔茨海默氏症模型小鼠的证据，表明当人们拥有一个或两个 APOE4 拷贝，而不是更常见且风险中性的 APOE3 版本时，称为少突胶质细胞的细胞胆固醇管理不善，无法运输脂肪分子来包裹神经元投射以建立大脑回路连接的长藤状轴突“布线”。这种称为髓鞘的脂肪绝缘层的缺乏可能是阿尔茨海默氏病的病理学和症状的重要原因，因为如果没有适当的髓鞘形成，神经元之间的通讯就会退化。

由麻省理工学院 Picower 学习与记忆研究所所长 Li-Huei Tsai 教授领导的研究小组最近的研究发现，APOE4 会以不同的方式破坏脂肪分子或脂质的处理方式关键脑细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。在新研究以及那些研究中，该团队已经确定了实验室中出现的化合物以纠正这些不同的问题，从而产生潜在的基于药物的治疗策略。

这项新研究扩展了这项工作，不仅通过发现 APOE4 如何破坏髓鞘形成，而且还通过使用单核 RNA 测序 (snRNAseq) 对主要脑细胞类型进行首次系统分析，以比较APOE4 与 APOE3 患者的基因表达差异。

“这篇论文以基因型特异性方式从死后人类大脑的 snRNAseq 中非常清楚地表明，APOE4 非常明显地影响不同的脑细胞类型，”麻省理工学院脑与认知科学学院成员 Tsai 说。“我们看到脂质代谢的收敛被破坏，但当你真正深入研究不同脑细胞类型中被扰乱的脂质通路的种类时，它们都是不同的。

“我觉得脂质失调可能是我们观察到的许多病理学背后的这种非常基本的生物学，”她说。

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